Cisplatin，一名顺铂、cis-Diaminodichloroplatinum、CDDP。Cisplatin（CDDP）是一种具有抗肿瘤活性的化疗药物，是典型的DNA交联剂，不祥通过在癌细胞中造成DNA加合物，禁绝DNA合成并引起DNA损害，从而导致细胞死亡。除此除外，Cisplatin还可激活铁死亡（ferroptosis）并素质自噬（autophagy）。在动物实际中，Cisplatin常被用于构建慢性肾损害和急性肾坚苦模子。
Cisplatin分子结构式
2. 配景先容DNA是多数化疗药物的中枢作用靶点之一，尤其在增殖活跃的肿瘤细胞中更为枢纽。DNA损害可通过造成加合物或交聚首构，阻断复制与转录进程，并激活细胞周期阻遏及要领性细胞死亡信号通路，从而禁绝肿瘤孕育。连年来盘问进一步标明，除了经典的DNA损害反馈外，铁死亡与自噬等非凋一火性细胞死亡形貌也参与肿瘤细胞运说念调控。铁死亡是一种铁依赖性脂质过氧化开动的调控性细胞死亡，其特征包括谷胱甘肽（GSH）耗竭及谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）失活等进程。同期，自噬行为细胞应激反馈的进攻机制，在保管细胞稳态和调控细胞存活/死亡均衡中施展枢纽作用。这些新式细胞死亡通路的发现，为以DNA损害为基础的肿瘤提拔靶点盘问提供了更广阔的视角[1]。
张开剩余83%细胞铁死亡的机制[1]
Cisplatin是临床庸碌应用的铂类抗肿瘤药物之一，其经典作用机制主要通过插足细胞后与DNA中的鸟嘌呤碱基讨好，造成DNA-铂加合物及链内/链间交聚首构，从而扰乱DNA复制与转录进程，最终触发细胞周期阻遏并素质细胞凋一火。这一DNA损害反馈是其抗肿瘤活性的中枢基础。除经典DNA损害通路外，连年来盘问发现Cisplatin还可通过多种非凋一火阶梯施展作用，举例素质铁死亡相关脂质过氧化以及调控自噬进程，从而进一步增强其细胞毒性效应[2]。
图 Cisplatin-induced ototoxicity中的自噬[2]
3. 应用文件精选3.1.
盘问概览：
该盘问围绕cisplatin素质的急性肾损害（AKI）十分细胞死亡机制张开，辩论了四面体DNA纳米结构（tetrahedral DNA nanostructures，TDNs）在肾保护中的作用及机制。盘问通过构建小鼠cisplatin素质急性肾损害（AKI）模子，并在体表里系统评估了肾小管细胞损害机制。盘问发现，TDNs不祥减少脂质活性氧（ROS）的生成，澳门十大赌城官方网站时时彩app下载归附谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的下调，从而禁绝由RSL3素质的铁死亡。此外，盘问解说了TDNs通过逆转GPX4的下调禁绝cisplatin素质的铁死亡，并通过减少多（ADP-核糖）团员酶（PARP）的切割，安定cisplatin素质的凋一火[3]。
图 TDN禁绝顺铂素质的细胞凋一火[3]
3.2.
盘问概览：
本盘问辩论了cisplatin诱发急性肾损害中BNIP3介导和PINK1-PARK2介导的线粒自噬素质铁凋一火安定的机制。盘问通过体内和体外实际模子解说，cisplatin治理可权贵素质肾小管上皮细胞损害，线路为ROS普遍积聚、脂质过氧化增强、铁稳态繁杂以及GPX4抒发下调，从而触发铁死亡进程。同期，盘问发现cisplatin还会引起线粒体功能穷苦，而激活mitophagy不祥采纳性打消受损线粒体，减少ROS生成并缓解氧化应激。本盘问发达了一种新机制，即BNIP3介导和PINK1-PARK2介导的线粒体自噬通过ROS/HO1/GPX4轴保护顺铂素质的肾小管上皮细胞铁死亡[4]。
图 Cisplatin素质的ROS、脂质过氧化和RTEC铁死亡在Bnip3敲除的肾脏中加多[4]
3.3.
该盘问揭示了胰腺导管腺癌对基因毒性提拔产生耐药的一个枢纽分子机制，即ATM-TGS1-BRCA1信号轴在DNA损害开发中的中枢调控作用。作家发现，在DNA损害应付进程中，ATM激酶通过调控TGS1活性促进BRCA1功能保管，从而增强同源重组开发才调，使肿瘤细胞对放疗及化疗等基因毒性提拔具有更强的耐受性。禁绝TGS1或扰乱该信号轴可权贵削弱BRCA1介导的DNA开发才调，导致DNA损害积聚，进而归附肿瘤细胞对基因毒性提拔的敏锐性。该盘问冷漠，通过靶向ATM-TGS1-BRCA1轴阻碍肿瘤细胞的DNA开发上风，是克服胰腺癌提拔耐药、增强放化疗疗效的潜在新计谋[5]。
在该盘问中，cisplatin被用作基因毒性提拔（genotoxic therapy）的代表性DNA损害素质剂。作家运用cisplatin在体表里模子中东说念主为制造DNA双链损害，以评估ATM-TGS1-BRCA1信号轴在DNA损害开发息争救耐药中的作用。通过比拟在该信号轴被禁绝或扰乱前后，肿瘤细胞对cisplatin治理的反馈互异，解说该通路增强了同源重组开发才调，从而导致对cisplatin的耐受。因此，cisplatin在文中主要行为功能性实际用具药物，用于考据该分子轴若何介导胰腺癌对DNA损害类提拔的耐药机制。
4. 参考文件[1] Lin X， Ping J， Wen Y， et al. The Mechanism of Ferroptosis and Applications in Tumor Treatment. Front Pharmacol. 2020 Jul 22;11:1061. doi: 10.3389/fphar.2020.01061. PMID: 32774303; PMCID: PMC7388725.
[2] Dai D， Chen C， Lu C， et al. Apoptosis， autophagy， ferroptosis， and pyroptosis in cisplatin-induced ototoxicity and protective agents. Front Pharmacol. 2024 Sep 24;15:1430469. doi: 10.3389/fphar.2024.1430469. PMID: 39380912; PMCID: PMC11459463.
[3] Li J， Wei L， Zhang Y， et al. Tetrahedral DNA Nanostructures Inhibit Ferroptosis and Apoptosis in Cisplatin-induced Renal Injury. ACS Appl Bio Mater. 2021 Jun 21;4(6):5026-5032. doi: 10.1021/acsabm.1c00294. Epub 2021 May 25. PMID: 35007051.
[4] Lin Q， Li S， Jin H， et al. Mitophagy alleviates cisplatin-induced renal tubular epithelial cell ferroptosis through ROS/HO-1/GPX4 axis. Int J Biol Sci. 2023 Feb 13;19(4):1192-1210. doi: 10.7150/ijbs.80775. PMID: 36923942; PMCID: PMC10008689.
[5] Li C， Zhao X， Li X， Wang C， Huo Z， Xu X， Kang W， Nowsheen S时时彩app下载， Aziz K， Sun G， Liu Z， Lou Z， Deng M. Targeting the ATM-TGS1-BRCA1 Axis Overcomes Genotoxic Therapy Resistance in Pancreatic Adenocarcinoma. Cancer Res. 2026 Feb 2;86(3):730-745. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-25-1435. PMID: 41183146.
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